近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组、王明伟研究组和柳红研究组联合中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和华中科技大学刘剑峰研究组，在C类G蛋白偶联受体（简称GPCR）结构与功能的研究领域取得了一系列重要进展：解析了多种人源代谢型谷氨酸受体在不同功能和不同二聚化状态下的三维结构，包括处于非激活态的mGlu2同源二聚体、mGlu7同源二聚体和mGlu2(mGlu7异源二聚体、处于激活中间态的mGlu2同源二聚体以及处于完全激动态的mGlu2和mGlu4分别与G蛋白的复合物等。

　　据介绍，代谢型谷氨酸受体（简称mGlu）属于C类GPCR家族，是人体内最重要的神经递质受体之一。目前在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体（mGlu1-8），其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等，是阿尔兹海默症和精神分裂症等疾病的治疗靶点。然而，迄今尚无靶向这类受体的药物成功上市，此研究成果对精神神经系统疾病的新药创制具有重要意义。

　　该研究首次对代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程的全面阐释，并揭示了其同源和异源二聚体复杂的信号转导模式，为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要的依据，对于全面认识C类GPCR的信号转导机制具有重大意义。两篇相关研究论文于伦敦时间6月16日在国际顶级学术期刊《Nature》上“背靠背”在线发表。

　　此次，上海药物所的联合研究团队通过解析不同代谢型谷氨酸受体的结构，发现不同受体以不同方式形成同源二聚体将各自构象稳定在非活化状态。与之前测定的mGlu5结构类似，mGlu7的非激活态结构呈现一个完全开放的构象，两个亚基的跨膜结构域之间距离较远，没有直接接触。与此不同，mGlu2二聚体中的两个跨膜结构域彼此靠近，通过各自的第四跨膜螺旋（TM4）形成紧密的相互作用。利用氨基酸突变和细胞信号转导实验，研究人员证实mGlu2中的这一二聚体界面是该受体亚型特有的，对于稳定受体的非活性状态发挥着重要的作用。这一发现展示了该类受体功能调控模式的多样性。

　　　代谢型谷氨酸受体结构示意图。中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组供图

　　此外，联合研究团队还对mGlu异源二聚体的组装和功能调控机制进行了探索。通过对mGlu2(mGlu7异源二聚体开展结构研究，并结合细胞内信号转导、二硫键交联和荧光共振能量转移实验等多种技术手段，发现在该异源二聚体中mGlu7对于二聚体组装和信号转导发挥主导作用。这是首次为mGlu异源二聚化研究提供的结构信息，对于进一步认识该家族受体异源二聚化分子调控机理奠定了坚实的基础。(王肖成 王春)

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