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这条路,中国走了30年。
2023-03-23 16:03
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  中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉
  3.5亿。
  这是WTO披露的全球罹患抑郁症的患者数。
  据WHO数据,近十年来抑郁症患者数量增速约为18%,全世界每年有5%的成年人患有抑郁症。
  而自新冠疫情发生以来,抑郁症发病率还在上升,全球新增超过7000万抑郁症患者,新增9000万焦虑症患者,数亿人出现睡眠障碍等问题。
  美国统计数据显示,疫情前抑郁症发病率为8.5%,2020年和2021年抑郁症发病率一口气上升到27.8%和32.8%。
  根据《2022年国民抑郁症蓝皮书》,我国患病人数约9500万。
  《柳叶刀-精神病学》发表的数据显示,国内抑郁症患者的治疗率仅9.5%,只有0.5%的患者获得了充分的治疗,对比欧美甚至日韩,我国抑郁症的治疗率水平非常低,差距较大。
  1995年4月,代表性的抑郁症治疗药物氟西汀(百忧解)进入中国市场。
  去年11月,我国首个自主研发的抗抑郁化药1类创新药“若欣林”在国内获批上市。
  从国际巨头主导到由仿转创,中国抗抑郁药物这条路,用了30年。
  从可卡因到SSRI
  国际医药巨头主导市场
  对抑郁症治疗的探索,最早还要追溯到上世纪40年代。当时,人们发现可卡因可让人产生愉悦感,对抗抑郁药物的研发也就此拉开序幕。
  按照化学结构和作用机制划分,抗抑郁药可分为MAOI(单胺氧化酶抑制剂)、TCA(三环类)、SSRI(5-HT再摄取抑制剂)、NDRI(NE和DA再摄取抑制剂)、SNRI(5-HT和NE再摄取抑制剂)等多个种类。
  MAOI出现于1950年代,而该类药物被用作抗抑郁源于一次偶然的发现。
  在1952年,研究者发现使用异烟酰异丙肼进行治疗的结核病患者变得“异常地愉快”,从而发现这个药物会使抑郁病人的状况得到非常大的改善。接着,研究进一步证实该类药物通过抑制单胺氧化酶抗抑郁,代表品种为异丙肼、苯乙肼,但由于会引起肝脏毒性、高血压危象等严重副作用,目前临床已很少使用。
  TCA出现于1960年代,代表品种为丙咪嗪、多塞平。三环类抗抑郁药被认为是经典的抗抑郁药,对抑郁症的初步病因学理论的形成具有基础性意义,虽然疗效明显优于MAOI,但存在显著的不良反应,且过量可致死,三环类抗抑郁药物也在抗抑郁药物的不断发展当中被逐渐取代。
  上世纪80年代,SSRI被研发出来并试用于临床,该类药物镇静作用小,不损伤精神运动,对心血管和自主神经系统功能影响很小,还具有抗抑郁和抗焦虑双重作用,因而被广泛应用并成为首选药物,代表品种为氟西汀(百忧解)、帕罗西汀、舍曲林、氯伏沙明、西酞普兰,以及后来由丹麦灵北制药研发的艾司西酞普兰。
  随后,抗抑郁药物进入快速发展阶段,种类繁多、结构各异、作用不同的抗抑郁药物相继问世。
  1980年代,NDRI被研发出来,代表药物为安非他酮,虽然品种较少,但对睡眠过度、进食过度的单相抑郁和双相抑郁尤其有效;SNRI则出现于1990年代,代表品种为文拉法辛、度洛西汀,由于能同时阻滞5-HT和去甲肾上腺素(NE)的再摄取,并轻度抑制多巴胺(DA)的摄取,一直被广泛应用。
  此外,科学家们还研发出了NARI(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)、SARI(5-HT2A受体拮抗剂及5-HT回收抑制剂)、SSRA(5-HT再摄取激活剂)、NaSSA(NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂)等不同类型的抗抑郁药。
  1995年4月,礼来历经16年研发上市的SSRI类药物氟西汀才进入中国市场,即便距离其在美国被FDA批准上市已经推迟了近十年,但还是标志着中国抑郁症治疗和抗抑郁药物进入了一个新阶段。
  但这同时也开启了国内抗抑郁药物市场被辉瑞、丹麦灵北和礼来为代表的国际医药巨头所主导的阶段。
  从销售情况看,目前抗抑郁药市场主要由SSRI类、SNRI类和NDRI类药物占据主导地位。SSRI和SNRI作为前两大抗抑郁药物类别,合计占据国内市场近90%的市场份额,艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛三者更是占到一半的市场规模。
  舍曲林的原研为辉瑞,于1991年获FDA批准上市,1998年进入我国市场。
  舍曲林主要用于治疗成人重度抑郁症,也用来治疗儿童或成人的强迫症、恐慌症和社交恐惧症。
  艾司西酞普兰的原研为丹麦灵北制药,优势在于疗效更佳、不良反应更低,于2002年获FDA批准上市,2006年进入我国市场。2015年以前,国内艾司西酞普兰只有灵北制药一家企业生产销售。
  近年来,由于灵北制药的产品在中国市场售价高于国内仿制药,因此其市场份额不断下降。
  文拉法辛的原研为惠氏(后被辉瑞收购),于1993年12月获FDA获准上市,曾是全球销售额最高的抗抑郁药,虽然近年来销量有所下滑,但进入我国后在国内市场的销售也一直保持稳健增长。
  数据显示,文拉法辛在样本医院的市场格局主要由辉瑞和凭借首仿身份、率先推出创新剂型-缓释片的康弘药业瓜分,2019年两者分别占据53.7%、42.57%的市场份额。
  度洛西汀的原研为礼来,首先于2004年8月3日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,之后于同年获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。2007年度洛西汀进入我国市场,2020年度洛西汀国内样本医院实现销售额3.63亿元,同比增长25.44%,礼来占据超五成的市场份额。
  仿制药批量上市
  国产替代逐渐实现
  随着原研药专利陆续到期,仿制药质量和疗效一致性评价的开展,也激发了国内企业研发热情,仿制药批量上市,在集采常态化的加持下,部分热门品种正在加速实现国产替代,市场格局正在重塑。
  而在众多抗抑郁药物中,竞争最激烈的品种就是合计占据我国一半市场规模的艾司西酞普兰、舍曲林和文拉法辛。
  目前国内科伦药业、京卫制药、洞庭药业等国产药企均有艾司西酞普兰产品上市,占据的市场份额越来越大;舍曲林的市场格局则主要由原研辉瑞、京新药业、华海药业三家企业瓜分;在文拉法辛方面,康弘药业凭借首仿身份、剂型创新推出的独家缓释片以及进入医保乙类拥有较低价格迅速抢占市场,与辉瑞分庭抗礼。
  值得一提的是,集采的常态化可能会进一步加速国产替代的步伐。以度洛西汀为例,原研礼来拥有超五成的份额市场,上药制药、江苏恩华、成都倍特分别为24.84%、16.64%、1.15%。在第四批国采中,国内5家本土药企成功中标盐酸度洛西汀肠溶胶囊,而原研礼来落选,度洛西汀的市场格局或许也会因此产生变化。
  由仿转创
  抑郁治疗领域有了“中国力量”
  2022年11月,我国首个自主研发的抗抑郁化药1类创新药若欣林(盐酸托鲁地文拉法辛缓释片)在国内获批上市,自此,在全球抑郁治疗领域有了“中国力量”。
  若欣林由烟台大学与绿叶制药联合研发,是一款基于文拉法辛进行改良的药物,在原有文拉法辛的结构上增加了一个可以脱卸的基团,使得若欣林不仅能够抑制5-HT和NE的再摄取,同时还能抑制DA的再摄取,成为市场中唯一的5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂。
  从公布的III期临床研究结果看,若欣林治疗组较对照组表现出优异的数据,抑郁量表(MADRS)总分较基线变化明显优于对照组,能够全面、稳定地治疗抑郁症,显著改善焦虑状态、阻滞/疲劳症状、快感缺失和认知能力,促进社会功能恢复,而且具有良好的安全性和耐受性,不引发嗜睡,不影响性功能、体重和脂代谢。这是目前全球已上市的抑郁症治疗药物所不具备的优点,有望改善当前该疾病治疗现状,促进患者重新回归并融入社会。
  目前,除了绿叶制药以外,东阳光药、广为医药、恒瑞医药、石药集团、华海药业等国内药企均有抗抑郁新药布局。
  东阳光药自主研发的磷酸嘧替佐酮片,是新一代、口服、高特异性的5-HT转运体抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂,具有双重活性,已于2021年7月启动Ⅲ期临床。
  广为医药开发的1类抗抑郁药GW117也已进入Ⅱ期临床试验阶段。
  GW117通过协同调节褪黑素受体和5-HT受体功能,同时起到调节生物节律和改善情绪心境的作用。除抑郁症外,该品种也已获批焦虑症的临床研究,未来还将扩展至睡眠障碍、认知功能障碍、创伤后应激障碍等适应症。
  华海药业与军科院毒物药物研究所合作开发的盐酸羟哌吡酮片,主要用于治疗重性抑郁障碍,目前已经完成Ⅱ期临床试验。
  除了西药,在抑郁症治疗方面,创新中药亦大有可为。中成药治疗抑郁症具有起效时间早、疗效明显、副作用少等优点。2022年9月,《中成药治疗抑郁障碍临床应用指南》的发布,是首部由中成药治疗抑郁障碍的临床应用指南,对推广中成药在抑郁障碍治疗中的应用具有重要意义。
  2022年,以岭药业研制的解郁除烦胶囊首次纳入医保目录乙类药品。解郁除烦胶囊是国家1.1类创新中药,其Ⅲ期临床研究结果显示:试验组改善汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分明显优于安慰剂,非劣于氟西汀;改善汉密尔顿焦虑量表评分(HAMA)及中医症候评分明显优于安慰剂和氟西汀。
  从1995年百忧解进入中国市场,到2022年若欣林获批上市,用了将近30年的时间,国内终于呈现出了西药国产替代和由仿转创双驱前进格局。而随着我国抑郁症就诊率、治疗率的提升,我国抗抑郁药物市场也将不断扩大,我们也可以期待有更多的中国研发的抗抑郁创新药上市,惠及更多患者,填补大量未满足的临床需求。
  END
  来源:本刊原创文章
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