神经干细胞是维持海马神经发育的关键，其增殖分化能力随年龄下降成为脑衰老的重要特征，而干细胞微环境的力学变化对其功能的影响缺乏系统研究。针对这一科学空白，研究团队展开系列实验，首先通过纳米压痕技术发现，小鼠海马组织硬度会随年龄增长显著升高，且与神经干细胞增殖能力下降呈关联趋势。

　　为模拟这一力学变化，该院季维智院士团队张润瑞、张磊课题组构建了与不同年龄海马组织力学性质匹配的透明质酸—层粘连蛋白水凝胶，证实神经干细胞可通过YAP1核转位感知基质硬度变化。实验发现，柔软基质能显著促进神经干细胞增殖和神经元分化，高硬度基质则会抑制增殖并推动其向星形胶质细胞分化；老年神经干细胞在柔软基质中可部分恢复增殖和向神经元分化的能力。

　　研究还通过检测衰老标志物证实，高硬度水凝胶会诱导神经干细胞呈现明显衰老特征。结合转录组分析，团队发现基质硬度可重塑神经干细胞基因表达谱，通过调控细胞周期和黏附相关信号通路参与衰老调节，并锁定Piezo1为介导这一机械信号的关键感受器。敲低该基因可恢复高硬度环境中神经干细胞的增殖能力。

　　值得一提的是，团队在恒河猴神经干细胞中的验证实验显示，灵长类神经干细胞同样对基质硬度高度敏感，相关基因表达变化与小鼠结果高度一致，证明该调控机制在哺乳动物中具有进化保守性，仅在分化功能恢复上存在细微物种差异。

　　此项研究首次明确脑内力学微环境是调控海马神经干细胞衰老的重要因素，提出可通过干预机械感知信号通路、重建年轻化微环境实现神经干细胞功能“年轻化”，为深入理解脑衰老机制、开发神经退行性疾病与脑损伤修复新型疗法奠定了重要理论基础。

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