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全球第一个接受 CAR- T 治疗的白血病女孩,如今 12 岁了
2017-07-14 11:07
来源:药明康德
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  当医生看到比尔·路德维格(Bill Ludwig)的骨髓活检报告时,他们认为发生了错误,并重新进行了测试。但结果还是一样的:他的致命性白血病已经被从未用于人类的实验性疗法消灭了。

  “我们原本只希望能有一点改善”,这位 72 岁的新泽西州退休狱警回忆说。他已经与这场疾病斗争了十年。2010 年,在得知这个好消息时,他和自己的肿瘤医生第一感觉是结果错了:“没有人认为我们能治愈癌症。”

  宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)医院为比尔和其他几名成年人进行的这项开创性治疗方法,为儿童临床试验铺平了道路。2012 年,六岁的艾米丽·怀特海德(Emily Whitehead)在生命垂危之际,成为全球第一位接受试验性 CAR- T 疗法的儿童患者。像比尔一样,她也出现癌症完全消失的情况。

  

  ▲12 岁的艾米丽在家里后院捕捉萤火虫。2012 年,她是全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童(图片来源:华盛顿邮报)

  基于这样出色的临床试验结果,诺华(Novartis)公司开发的这款药物有望成为 FDA 批准的第一个 CAR- T 细胞疗法。今日,FDA 的一个委员会以 10- 0 的投票结果,支持批准使用经基因改造的患者自身免疫细胞来治疗血液癌症。这意味着,诺华的 CAR- T 疗法可能会在 10 月初前获得批准上市。宾夕法尼亚州科学家、CAR- T 疗法的先驱 Carl June 教授说,这将打开免疫疗法的最新篇章——“真正的活性药物”。

  医生和研究人员感到兴奋是显而易见的。肿瘤学家 Stephen Schuster 博士表示:“这些患者在三、四年前都是无药可救,现在我们正在挽救他们的生命。”这项诺华公司的临床研究和其他细胞疗法公司的试验都表明,CAR- T 疗法可以使大约三分之一的晚期癌症成年患者病情得到缓解。

  有效性之外,安全性值得更多关注

  然而随着热情来临,细胞治疗的安全性,成本和程序的复杂性变成了紧迫的问题。

  CAR- T 疗法涉及从患者的血液中提取称为 T 细胞的白细胞(免疫系统的步兵),将其冷冻并将其送至诺华在新泽西州的细胞生产工厂,在那里研究人员使用灭活的 HIV 片段对 T 细胞进行遗传修饰,使它们可以发现和攻击癌细胞。最后修饰后的 T 细胞(即 CAR- T 细胞)被重新冷冻、送到医院、并输送到患者体内。

  

▲诺华 CAR- T 细胞疗法 CTL019 的治疗流程(图片来源:诺华官网)

  一旦进入人体内,T 细胞数量将爆发式增长,从步兵变成一个军团。细胞疗法最大的问题集中在安全性。以往的研究发现,细胞疗法引起的严重副作用很多,因此引发了人们对广泛使用的担忧。激活免疫系统是一把双刃剑,它既是有效的抗癌方法,同时也会给患者带来威胁。细胞疗法最常见的副作用之一是细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome),会引起高热和流感症状,在某些严重情况下可能会使患者丧命。另一个主要的副作用是神经毒性,会导致暂时的意识混乱或潜在致命的脑肿胀。

  费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia)的 Stephan Grupp 医生是该院癌症免疫治疗计划的主任,领导早期的儿科研究以及诺华的全球试验。他说:“新疗法的核心在于安全地治疗患者。有效性只关注一点就够了,但安全性需要全面关注。”

  为了确保患者的安全,诺华会指定全美 30 到 35 个医疗中心进行细胞治疗。许多中心都参加过前期的临床试验,并且经过 Grupp 医生和专家的多重培训。

  Grupp 医生说,他和同事在 5 年前目睹了艾米丽身上发生的可怕副作用。从那时起,他们就了解了 CAR- T 细胞疗法的副作用,以及该如何处理应对。

  2012 年,年轻的女孩艾米丽在急性淋巴性白血病两次复发后,病情危急。Grupp 医生向她的父母建议了诺华的细胞疗法。艾米丽的父亲托马斯·怀特海德(Thomas Whitehead)当时问过医生:“世界上其他地方的孩子已经尝试过这种疗法了吗?”医生回答说:“从来没有过。虽然有些大人尝试过,但是他们得的是不同类型的白血病。”

  权衡利弊之后,艾米丽成为世界上第一个接受 CAR- T 实验性疗法的儿童。细胞注射到体内后,艾米丽迅速发烧,血压骤降,重度昏迷,在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。Grupp 医生当时认为她不可能再活过来。直到有一天,他拿到的检测报告显示,艾米丽体内的白细胞介素 6 蛋白激增,表明她的免疫系统不断攻击自身!医生决定给艾米丽使用一种免疫抑制药物,称为妥珠单抗(tocilizumab)。

  给药后几小时内,艾米丽的情况立即变好。第二天她醒过来时,正好是七岁生日。进一步检测结果显示,她体内的癌细胞完全消失了。

  

  ▲艾米丽和父亲在吃冰激凌,她在接受 CAR- T 细胞疗法治疗的 5 年后仍然没有复发(图片来源:华盛顿邮报)

  免疫疗法迎来 10 年内的二次突破

  CAR- T 细胞疗法的批准将成为免疫疗法十年内的第二次重大突破。第一次重大突破发生在 2011 年,FDA 批准了一类新的药物——检查点抑制剂的第一款药物上市。至今,FDA 已经连续批准了多款检查点抑制剂新药。

  这两种突破性疗法之间存在很大差异。首先,检查点抑制剂主要针对实体瘤,如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌,而 CAR- T 细胞疗法则针对血液肿瘤。另外,检查点抑制剂是现成的药物,每个患者服用的药物相同;CAR- T 细胞疗法则要针对个体进行定制,意味着每个患者输入的细胞都不同。许多免疫疗法专家认为,一旦研究人员找出如何组合这些方法,癌症的治疗将会实现最大进展。

  对于宾夕法尼亚大学的研究团队来说,CAR- T 细胞疗法的故事可以追溯到十几年前,从美国马萨诸塞州贝塞斯达的国家海军医疗中心(National Naval Medical Center)开始。当时 Carl June 博士和一位名叫 Bruce Levine 的博士后一起从事艾滋病新疗法的研究。在研究中,他们发现了一种能使 T 细胞更强大和富集的方法。

  1999 年,这两人来到费城的宾夕法尼亚大学从事癌症研究。两年后,June 博士的妻子因卵巢癌死亡,这次变故可能使他更加积极地专注于自己的研究。

  2009 年,由宾夕法尼亚大学批准,Carl June 博士的研究团队启动了表达抗 -CD19 嵌合抗原受体(CAR-T19)的自体 T 细胞治疗的试验性临床研究,没有商业赞助者参与。2010 年,居住在新泽西州的比尔成为第一个接受 CAR- T 细胞疗法的患者。不久另外两个患者也加入临床治疗。目前一名患者还在缓解,另一名已复发去世。

  在这三名患者之后,研究经费就花光了。为了获得关注和资金,他们决定公布这些工作成果。2011 年 8 月,Carl June 博士在《The New England Journal of Medicine》发表的一篇文章(参考资料 [2]),随后引发了一场学术界的“风暴”,也为他们带来新的研究资源。Carl June 博士的同事,宾州肿瘤医生 David Porter 当时正在马里兰州西部度假,他不得不临时在商店里买了一件衬衫,接受电视采访。

  六个月后,宾夕法尼亚大学与诺华达成了合作协议,共同研究开发 CAR- T 疗法用以癌症治疗。

  

  ▲CAR- T 疗法先驱 Carl June 教授(图片来源:pennmedicine.org)

  在诺华快速推进下,这个 CAR- T 疗法在白血病儿童和青少年身上开展了临床试验,这些患者在现有疗法下通常预后很差。在十几个国家的临床试验中,有 83%的患者得到了缓解。治疗结束一年后,三分之二的患者仍然保持疾病缓解状态。艾米丽的故事使细胞疗法迎来第二春。作为诺华的首款 CAR- T 疗法,CTL019 治疗儿童或年轻人急性淋巴性白血病(ALL)的新药申请在 2017 年 3 月份获得了 FDA 优先审评资格。

  儿童白血病只是引起学术界和行业对细胞疗法兴趣的开端。除了诺华,Kite、Juno、bluebird / Celgene 等公司也正在开发多项 CAR- T 疗法,研究人员不断探索 CAR- T 细胞治疗在非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)和慢性淋巴性白血病(CLL)等各种血液癌症中的应用。本文开头提到的比尔所患的就是 CLL。科学家们也试图解决一个更加困难的挑战——使用细胞疗法治疗实体肿瘤。

  FDA 的最终批准指日可待,这令在细胞治疗开发中发挥了重要作用的研究人员激动不已。Grupp 医生感到特别高兴的是,这次最先获益的是孩子。这代表了未来。

 

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